发表期刊：nature communications
影响因子：14.7
睡眠呼吸障碍(Sleep-disordered breathing, SDB)是一种常见的疾病，症状包括打鼾和白天过度嗜睡，但在临床中常诊断不足。SDB与血管和代谢性疾病（包括中风、冠心病、高血压和糖尿病）的风险增加有关。研究SDB相关代谢物可深入了解该疾病的代谢环境，阐明性别差异，并为SDB亚型和涉及心脏代谢疾病进展的相关分子机制提供数据支持。非靶向代谢组学可以帮助开发SDB生物标志物和相关风险分层，识别同时患有其他慢性疾病风险增加的患者。
2024年2月，哈佛大学医学院附属布列根和妇女医院Tamar Sofer课题组在nature communications杂志上发表了题为Metabolomic profiles of sleep-disordered breathing are associated with hypertension and diabetes mellitus development的文章。该文章通过综合SDB测量指标和相关代谢组学环境变化，探索新的SDB生物标志物，帮助更有效地识别心血管代谢疾病高风险个体（图1）。
图1. 实验设计图
本研究数据来源于西班牙裔社区健康研究/拉美裔研究(HCHS/SOL)是一项基于社区的前瞻性队列研究，研究对象为基线检查（2008-2011年）时年龄在18-74岁之间的16415名西班牙裔/拉美裔人士。
在基线检查中同时拥有基因测序数据的HCHS/SOL参与者中，随机选取4004人，其空腹血清样本进行代谢组学分析（第一批代谢组学，处理于2017年）。2021年，又对2330名参与者的2368份血清样本进行了分析（第二批代谢组学）。本研究也对七种与睡眠呼吸障碍相关的指标（包括年龄、性别、BMI、高血压、糖尿病、SDB和自我报告的失眠、睡眠时间、嗜睡情况）进行了主成分分析(Principal component analysis, PCA)，构建了两个主成分特征SDB PC1和SDB PC2。
第一批和第二批数据集参与者的组成及平均年龄可见表1。第二批参与者的中重度SDB患病率更高；第二批参与者的合并症患病率也更高（糖尿病患病率为30.1%，高血压患病率为45.7%，而第一批参与者分别为20.4%和32.2%）。
表1 HCHS/SOL研究中代谢组学分析样本所代表的西班牙裔/拉丁裔特征
在这两个SDB PC中，数值越高表明低氧血症越严重。高SDB PC1与REI3（根据呼吸暂停或低通气，插管流量至少减少50%，持续时间至少10秒，血氧饱和度 >=3%呼吸时间计算所得到的呼吸事件指数(Respiratory event index, REI)、REI0（根据所有与血氧饱和度无关呼吸事件计算的REI）、缺氧负担(Hypoxic burden, HB)增加、SpO2<90%的睡眠时间百分比高、平均血氧饱和度(avgSpO2)降低和最低血氧饱和度(minSpO2)降低相关。高SDB PC2主要与平均事件长度(avgEventLength)减少、平均血氧饱和度和最低血氧饱和度的降低以及SpO2<90%的睡眠时间百分比(Per90)增加相关（图2）。
图2. 年龄、体重指数、SDB表型和SDB PCs之间的估计相关性
图3显示了模型1中HCHS/SOL第一批中与SDB PC1相关15个代谢物和与SDB PC2相关的4个代谢物。结果显示孕烷醇酮/异孕烷醇酮硫酸盐和C10H18O2的葡糖醛酸苷在模型1分析的第2批数据中具有相关性（FDR校正单侧p<0.05）（图4）。在模型1和2中，第一批中与SDB PC2相关的4个代谢物中有三个在第二批中得到了重复（FDR校正单侧p<0.05），这些都是鞘磷脂类脂质--鞘磷脂(d18:2/24:2)、鞘磷脂(d18:2/24:1,d18:1/24:2)和鞘磷脂（d18:2/23:0,d18:1/23:1,d17:1/24:1）。
图3. 第1批性别组合分析中的单代谢物关联分析
在性别特异性SMA中，胆汁酸代谢途径中的一种脂质，牛磺-β-霉素酸(tauro-beta-muricholate)，与男性SDB PC1相关（FDR校正后p<0.05），未发现有代谢物与男性SDB PC相关。在女性特异性发现分析中，有10个代谢物与SDB-PC1相关，2个3-羟基辛酰肉碱和3-羟基辛酰肉碱是性别分层分析中独有的。
图4. SDB PCs与代谢物之间的关联在第二批中得到了重复
本研究比较了SDB PCs相关代谢物与组成SDB PCs的7个SDB表型之间的关联（图3）。四种与SDB PC2相关的代谢物与睡眠期间平均血红蛋白氧饱和度和REI3的相关性最大。与SDB PC1相关的代谢物与多种SDB表型关系不大。
通过LASSO回归分析，分别在SDB PC1和SDB PC2中发现了112个代谢物和57个代谢物，其中有14个代谢物重复。根据LASSO回归结果，本研究为第一批和第二批HCHS/SOL参与者构建了SDB PC1特异性的代谢物风险评分(Metabolite risk scores, MRS)SDB PC1 MRS和SDB PC2特异性的代谢物风险评分SDB PC2 MRS。在所有模型中，所有SDB MRS都与第一批中相应的SDB PCs显著相关。性别组合的SDB MRS复现了这种关联，但第二批中女性的性别特异性SDB PC2 MRS却没有（表3）。
表2 在第1批和第2批中，SDB PC代谢物风险评分与各自表型之间的估计关联
在批次合并分析中，经人口统计学和生活方式风险因素调整后，两个SDB MRS均与高血压和糖尿病发病率比(IRR)的增加显著相关，SDB PC2 MRS每增加1 SD，高血压发病率就会增加28%(IRR：1.28，95% CI：1.12-1.46，p=0.0004)，糖尿病发病率就会增加30%(IRR：1.30，95% CI：1.12-1.51，p= 0.0005)。在对相同的协变量进行调整后，SDB PC1 MRS的效应估计值略低（图5）。没有一个单一指标生理表型（即REI3、HB）与心血管代谢结果显著相关。
图5. 合并批次中SDB表型与心血管代谢事件结果之间的关系
研究同样发现孕酮及其前体孕烯醇酮的多种硫酸化代谢物浓度越高，SDB PC1的值越低（FDR校正p<0.05）。这些代谢物包括：孕烯醇酮/全孕烯醇酮硫酸盐以及另外七种孕激素类固醇（于图6中以绿色标出）。
图6. 孕激素类固醇的生物合成
本研究发现了与SDB相关的多种代谢物，并发现了其中5种代谢物与SDB PCs的关联。SDB代谢物风险评分MRSs与6年高血压和糖尿病发病率相关。这些代谢物风险评分有可能成为帮助SDB诊疗的生物标志物，指导SDB的风险分层和治疗决策。
