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文献分享 | 连接肠菌与宿主的桥梁:肠菌代谢物——肠菌功能研究新篇章

人的肠道内寄居着多种微生物,他们统称为肠道菌群。研究表明,肠道菌群失衡会导致多种人体疾病,包括糖尿病、肿瘤、心血管疾病、神经系统疾病等。

那么肠菌是怎么对人产生影响的呢?答案是肠菌产生的代谢物(1, 2)。接下来Leo就用今年11月1日发表在Cell上的一篇文章来给大家介绍如何发现肠菌代谢物,以及肠菌代谢物功能研究。


代谢组学


摘要


代谢紊乱如肥胖、糖尿病和心血管疾病与肠道微生物的结构和功能密切相关。有研究报道,肠道细菌可以将芳香族氨基酸代谢成生物活性物质。然而,这些代谢物如何影响疾病的机制研究还很少。该研究证明丙酸咪唑(Imidazole Propionate, ImP)是一种肠道微生物产生的氨基酸代谢产物,并可以通过mTORC1信号损害胰岛素信号转导。

研究思路


1. 通过非靶向代谢组学分析2型糖尿病患者组(T2D)与对照组的代谢谱,发现差异代谢物;


2. 通过小鼠实验(无菌小鼠与常规小鼠比较),证明差异代谢物ImP与肠道菌有关;

3.  靶向代谢组学验证ImP在T2D病人中的水平,进一步确定ImP与T2D的相关性;

4. 宏基因组学测序结合生信分析,确定产生ImP的肠道微生物;

5. 分子生物学实验研究ImP影响T2D的分子机制。

研究结果

1. T2D患者血浆中升高的ImP是由肠道菌代谢产生的

通过非靶向代谢组学发现T2D患者血浆中四种显著差异的氨基酸衍生物:硫酸多巴胺、谷氨酸盐、丙酸咪唑和N-乙酰腐胺。并通过比较无菌小鼠与普通小鼠,以及通过抗生素杀菌实验证明,ImP与肠菌具有相关性。

代谢组学
代谢组学


图1. (A)抗生素杀菌处理后,ImP水平降低;(B)有菌小鼠(CONVR) ImP含量高于无菌小鼠 (GF);(C)体外模拟肠道环境中培养T2D患者肠道菌群,在增加底物histidine的条件下,ImP水平显著增加。


2. 靶向代谢组学证明,T2D患者具有更高的ImP水平。

代谢组学

图2. T2D患者中,ImP水平显著升高。

3. 宏基因组测序结合生物信息分析,鉴定T2D患者产生ImP的肠道菌

代谢组学

代谢组学

代谢组学


图3. (A)肠道菌Urocanate reductase (urdA)将Urocanate代谢产生ImP;(B) 基于FAD结合结构域对UrdAs进行了大规模分析,发现当FAD结构域中373位是酪氨酸(Y)、甲硫氨酸(M)的UrdAs是具有催化尿氨酸转变成ImP的真正的UrdAs; (C) 宏基因组测序从T2D患者中鉴定出42种具有真正UrdA活性的菌株,其中28种(67%)在T2D组中高表达。

4. ImP功能与作用机制研究

代谢组学

图4. ImP通过调节p38活性,使p62磷酸化,进一步激活mTORC1信号通路。激活的mTORC1一方面通过磷酸化抑制胰岛素受体底物IRS的活性,另一方面通过蛋白酶体降解IRS,进而损害胰岛素信号。

总结与讨论

该研究鉴定出一种肠菌特异的代谢物——ImP,并证明了其在T2D中的作用及相关的分子机制。该研究对T2D的干预治疗提供的新的思路,同时也开辟了肠道菌代谢物功能研究的新篇章。

思考——肠菌功能研究得新思路

对肠道微生物的研究多集中在寻找疾病相关的肠道微生物,但是肠道菌对人体的影响多是通过其特有的代谢物来实现的。因此,单独发现疾病相关的肠道微生物既不能满足临床诊断治疗的需求,也不能满足对人们日常的饮食指导。寻找肠道菌特异的代谢物,并对其功能进行研究已经显得越来越重要,对肠菌代谢物的研究将必然成为下一个科研热点。

BIOTREE肠道菌群代谢组学助力肠菌功能研究

Biotree自主构建了肠道菌群代谢组数据库,建立了专业的肠道菌群代谢组学分析平台。数据库包含1166+肠道菌群特有的代谢物,868+人菌共有的代谢物,以及人特有的代谢物。因此Biotree肠道菌群代谢组可以有效区分代谢物的来源:肠道菌群特有代谢物、人菌共有代谢物、人自身代谢物。

参考文献

1)Wen-Ting Xu, et al. The crosstalk between gut microbiota and obesity and related metabolic disorders. Future Microbiology. 2016 ,11 (6), 825-836. 

2)Shijuan Yan,et al. Metabolomics in gut microbiota: applications and challenges. Sci. Bull. 2016, 61 (15), 1151-1153.

3)Ara Koh, et al., Microbially Produced Imidazole Propionate Impairs Insulin Signaling through mTORC1. 2018, Cell 175, 1–15.


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