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文献分享 | 真假肥胖?代谢组说了算


肥胖是当今社会面临的很普遍的健康问题之一,超重会显著增加患糖尿病和心血管疾病的风险。而在日常生活中,我们发现有些肥胖者健康状况良好,而有些相对较瘦的人,却存在患糖尿病和心血管疾病的风险。


“肥胖”作为一种异质性表型疾病,一般通过对肥胖人群的体重指数(BMI)进行粗略测量,这种方式显然缺乏一定的严谨性和科学性。大量肥胖人群的表型和风险类别需要一个更精确且简便的方法来评估,在保证准确性的同时还能加快临床护理和药物开发的进程。


代谢组学


近日,一项刊登在国际杂志Cell Metabolism上的研究利用系统的代谢组学方法,纳入2396名受试者(包括TwinsUK cohort和Health Nucleus cohort两个队列),在跨度8-18年时间范围内,对3个时间点的血液样本进行分析,结果发现,肥胖或能改变机体的代谢组学特征,并且利用肥胖人群不同的分子标志物来预测其未来健康状况和心血管疾病的风险,同时结合全基因组测序来分析肥胖人群的遗传特征,从而进一步分析疾病的风险和状态,相关研究结果还可能用于其它多种肥胖相关疾病的预测、诊断和治疗。具体研究结果如下:

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寻找与BMI显著相关的代谢物

研究者首先通过代谢组学检测分析发现肥胖会导致代谢组水平发生巨大变化,在所有检测到的1007个代谢物中,近1/3(307个代谢物)与体重指数BMI显著相关。其中,有83个代谢物在两队列人群研究中变化趋势一致,其中又有49个代谢物与BMI关联性很强。49个代谢物包括脂质(23个)、氨基酸(14个)以及核苷酸(3个)、多肽(3个)和其他类别(6个),其中很显著相关的代谢物为尿酸盐。49种与BMI相关的代谢物中,大部分物质随着BMI的增加而增加如葡萄糖、甘露糖,只有少数如磷脂、溶血磷脂等物质随着BMI的增加而减少(图1)。


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图1 与BMI相关的代谢物的代谢通路分类及随BMI的变化趋势

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建立代谢组学模型预测BMI

在上述结论基础上,使用这49个与BMI高度相关的核心代谢物构建岭回归模型(ridge regression model)从而预测个体的BMI(mBMI),基于代谢组学数据,研究人员就能够以80%-90%的准确率来预测个体的肥胖状况。

构建预测模型后,研究者根据实际BMI以及预测mBMI值关系进一步将参与者分成五组(图2A)。其中三组是BMI与mBMI相对一致的正常组(18.5-25)、超重组(25-30)、肥胖组(> 30),另外两组是mBMI与BMI严重不符的异常组包括预测mBMI明显低于(mBMI << BMI)和高于(mBMI >> BMI)实际BMI,虽然这两个异常组具有相同的体重和年龄分布,但很多生理生化指标出现了异常(图2B、2C),无法像其他3组一样可以由BMI推断出趋势范围。其中,mBMI << BMI个体具有与健康代谢组、正常BMI个体相似的正常生理指标,而mBMI >> BMI个体具有与肥胖代谢组、肥胖BMI个体相似的生理指标。

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图2 与BMI和代谢组预测的BMI(mBMI)相关的变量

研究人员根据实际BMI与mBMI严重不符的标准将参与者分为4类,使用核磁共振观察身体成分分布,从临床角度评估这些生理数据(图3),研究发现正常BMI、肥胖代谢组人群虽然看上去不胖,但实际上内脏和皮下脂肪并不少;而肥胖BMI、健康代谢组人群虽然看上去较胖,但其实很健康,这些结果普遍证实了上述影响。研究表明,代谢组可用作临床上有意义的工具。

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图3 四个异常个体核磁共振成像的身体成分分布

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不同BMI/mBMI分类健康状况变化及心血管疾病发展

为了研究不同BMI/mBMI分类人群健康状况的变化,研究者对TwinsUK队列人群进行了8-18年的跟踪调查,结果发现个体的mBMI随时间的变化处于相对稳定的状态,并且与BMI变化呈一定的函数关系。而mBMI高于BMI的个体体重增加并且转为肥胖表型(BMI> 30)的可能性更高(图4 )。

鉴于肥胖是心血管疾病和中风的风险因素,文章还研究了不同BMI/mBMI分类人群心血管疾病和中风发病率的情况,结果发现mBMI / BMI组在基线心血管疾病中存在显著差异,特别是, mBMI << BMI异常组没有心血管疾病史,且只有少量发生中风的概率,而mBMI >> BMI异常组则有一定比例的心血管疾病及中风的发生,与超重和肥胖个体相似(图4C)。与代谢组正常的人相比, BMI相同但代谢组异常的个体在未来几年里心血管疾病风险可增加2-5倍。进一步对参与者进行生存分析研究,发现个体代谢健康水平越高,罹患心血管疾病的概率越低,时间越晚(图4D)。


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图4  不同mBMI / BMI分类健康进展及心血管疾病发展比例

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全基因组测序分析

研究人员还对参与者进行了全基因组的测序,使用97种已知的BMI相关变体的信息计算多基因风险评分(PG),结果发现遗传变异与不同表型之间的关联并不是很强(图5)。由于遗传风险评分不包括罕见的变异,文中还发现了携带已知的肥胖基因MC4R(黑皮质素4受体)罕见功能性变异的个体,突变体身体质量指数明显高于非携带者,而他们的舒张压、胰岛素抵抗和体脂率没有明显的升高趋势。总之,目前在遗传水平上预测肥胖有关的健康状况还不能达到代谢水平的准确性。

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图5  与BMI相关变量相比的遗传风险

综上所述,本文使用非靶向代谢组学和全基因组测序来鉴别肥胖个体的代谢和遗传特征,发现代谢组学捕获了大部分临床相关的肥胖表型,代谢组学的系统研究可以代替单一或少数生物标志物来预测疾病,是比遗传风险评估更有效的健康预测方法。


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