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喜报: BIOTREE协助客户又发IF=12.353高分文章

代谢组学

发表期刊:《Nature Communications》

发表时间:2018
影响因子:12.353

合作单位:阜外医院


研究背景


系统性慢性缺氧是一种与全身供氧不足相关的病理状态,是许多疾病的特征。包括紫绀型先天性心脏病(CCHD)、慢性阻塞性疾病在内的许多疾病患者都会经历慢性缺氧过程。CCHD患者表现骨髓间充质干细胞(BMSCs)过早衰老和Dgalactose异常积聚。


越来越多的证据表明肠道与骨髓(BM)之间存在联系。慢性深度缺氧可以改变肠道微生物群的多样性,并导致肠道微生物群衍生的代谢物的积累,这可能显着影响宿主的体内平衡。作者通过常规实验、16SrDNA测序、宏基因组测序和代谢组学检测研究慢性缺氧与BM和肠道微生物群的关系。

研究内容

1.CCHD病人样本进行BMSC早衰、肠道菌群结构、代谢组学研究


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2.1 CCHD患者的BMSCs出现早衰。早衰相关蛋白p16含量升高;活细胞数降低;半乳糖甘酶阳性细胞数增多;细胞多处于G0和G1期。如下图:

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图1.来自CCHD患者的BMSC易于过早衰老

2.2 CCHD患者与对照组的差异代谢物主要富集在糖酵解,糖异生,TCA循环和半乳糖代谢途径,这些途径分别涉及糖代谢和氨基酸代谢;CCHD患者外周血和骨髓的半乳糖含量增加,BMSCs ROS升高。如下图:

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图2.深度缺氧改变了骨髓代谢

2.3 16SrDNA测序和宏基因组测序表明CCHD患者肠道菌群中乳杆菌含量降低,肠杆菌科,毛螺菌属,疣微菌科,粪杆菌属含量减少;3种降解半乳糖的酶(lactase (LCT)乳糖酶, aldose 1-epimerase 醛糖1-差向异构酶,  GALE (UDP-glucose 4- epimerase) UDP-葡萄糖4-差向异构酶)含量降低;粪便中乳杆菌含量与血液中半乳糖含量成负相关。如下图:

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图3.深度缺氧导致肠道微生物群失调

2.半乳糖和氧控制培养的BMSCs 早衰情况研究

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2.1低氧同时高半乳糖条件下,BMSCs发生早衰。早衰相关蛋白p16含量高;活细胞数减少;半乳糖甘酶阳性细胞数增多;细胞多处于G0和G1期;ROS升高。表明低氧和过量半乳糖同时出现可导致BMSCs早衰。

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图4. D-半乳糖积累和缺氧导致BMSCs过早衰老

3.半乳糖和氧控制下的小鼠BMSCs 早衰情况研究

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3.1缺氧导致大鼠血液半乳糖含量升高,粪便乳杆菌含量降低,BMSCs早衰。早衰相关蛋白(p16)含量升高,肝脏中降解半乳糖的酶(GALK1)含量降低,这与人样本的检测结果类似。

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图5.大鼠慢性缺氧模型中D-半乳糖和BMSC功能障碍的累积

3.2 用乳杆菌补充缺氧大鼠可以完全恢复缺乏的BMSCs,而肠道粘膜萎缩甚至在益生菌治疗后也没有完全恢复。补充乳杆菌后,半乳糖含量降低,活细胞数增加,半乳糖甘酶阳性细胞数增多;早衰相关蛋白(p16)含量降低;G0和G1期细胞减少。因此,肠道微生物群落的改变可能是BMSCs缺陷的主要原因。

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图6.大鼠缺氧模型中通过补充乳酸杆菌恢复功能缺乏的BMSCs

研究结论

1.慢性深度缺氧会对CCHD患者的骨髓基质干细胞产生不良影响。

2.缺氧会导致CCHD患者肠道菌群结构的多样性改变,乳杆菌数量显著减少,降解D-半乳糖的酶减少。

3.血液和BM中累积的D-半乳糖通过ROS积累诱导BMSC过早衰老。

4.在大鼠模型中补充乳酸杆菌可以降低D-galactose积累、恢复缺氧大鼠模型中缺乏的BMSC的功能。

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文章延伸

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